شناسایی تغییرات ژنومی با پیامدهای بالینی در همانژیوسارکوم طحال سگ (HSA)

تیموتی استابروکس ، آناستازیا گورینوویچ ، جودی پیتروسکا ، بنجامین لوئیس ، گرت هاروی ، جرالد پست ، لیندسی ، اوبری ، لوکاس رودریگز ، میشل ای وایت ، کریستینا لوپس ، شریل کاگ ، در سپتامبر 2، مقاله‌ای را در لندن 2023 مطالعه شما:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

این مطالعه تغییرات ژنومی را در همانژیوسارکوم طحال سگ (HSA)، یک شکل شدید سرطان که سلول‌های اندوتلیال در سگ‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد و با تهاجمی بودن و بقای کوتاه مشخص می‌شود، بررسی می‌کند. هدف این تحقیق ایجاد درک اساسی از چشم انداز ژنومی HSA برای توسعه استراتژی های درمانی برای سگ ها و به دست آوردن بینش در مورد آنژیوسارکوم انسانی، یک سرطان تهاجمی قابل مقایسه و نادر است.

این مطالعه بر روی نمونه‌ای از 109 سگ با تشخیص HSA اولیه طحال انجام شده است که همگی با طحال‌برداری درمان شده‌اند و توالی‌بندی تومورهای آنها از طریق بستر پزشکی دقیق FidoCure® انجام شده است. وزن، سن، نژاد، متاستاز در هنگام تشخیص، و بقای کلی سگ ها به صورت گذشته نگر مورد ارزیابی قرار گرفت.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

یافته های کلیدی:

جهش های رایج:

این تحقیق جهش های سوماتیک رایج در ژن های TP53، NRAS و PIK3CA را شناسایی کرد.

رابطه با بقا:

این مطالعه نشان داد که بقا در HSA با وجود متاستاز در هنگام تشخیص و با انواع ژرمینال در ژن‌های SETD2 و NOTCH1 مرتبط است.

ارتباط با سن و نژاد:

سن در هنگام تشخیص با جهش های جسمی NRAS و نژاد مرتبط است. سگ‌های بزرگ‌تر بیشتر مستعد جهش‌های جسمی TP53 و PIK3CA بودند، در حالی که سگ‌های کوچک‌تر احتمال بیشتری داشت که انواع SETD2 را داشته باشند.

عوامل پیش آگهی:

جهش های سوماتیک و واریانت های ژرمینال کشف شده با متغیرهای بالینی مانند سن، نژاد و بقای کلی مرتبط بوده اند و این تغییرات ژنتیکی ممکن است به عنوان عوامل پیش آگهی مطلوب عمل کنند.

اهداف:

توسعه راهبردهای درمانی:

هدف اصلی درک چشم انداز ژنومی HSA برای کمک به توسعه استراتژی های درمانی برای سگ های مبتلا به این سرطان است.

بهبود پزشکی دقیق در انکولوژی دامپزشکی: هدف این مطالعه ایجاد چارچوبی است که از داده‌های ژنومی و بالینی برای ارائه پایه‌ای برای پزشکی دقیق در انکولوژی دامپزشکی استفاده می‌کند.
پیامدها:

این مطالعه بینش های ارزشمندی را در مورد تغییرات ژنومی و ارتباط آنها با ویژگی های بالینی در HSA در طحال سگ ارائه می دهد. این یافته ها می تواند به توسعه استراتژی های درمانی هدفمند برای سگ های مبتلا به HSA کمک کند و می تواند چشم انداز ژنومی سرطان های انسانی مشابه را روشن کند، مانند: B. آنژیوسارکوم. با درک رابطه بین تغییرات ژنومی و متغیرهای بالینی، این مطالعه به کشف عوامل پیش آگهی که به طور بالقوه می تواند درمان های آینده در انکولوژی دامپزشکی را هدایت کند، کمک می کند.

بحث

این مطالعه بزرگترین مطالعه توالی یابی هدفمند تومورهای طحال اولیه سگ (HSA) تا به امروز است و پیوندهای بالقوه بین انواع ژرمینال، جهش های جسمی و ویژگی های بیمار مانند سن، اندازه و نتیجه را شناسایی می کند. این داده ها نشان می دهد که مطالعات آینده می تواند برای ارزیابی استراتژی های درمانی جدید با هدف هدف قرار دادن آسیب پذیری های درمانی خاص در HSA برای بهبود نتایج بیمار انجام شود.

زنده ماندن

اگرچه درمان‌های مختلف را نمی‌توان از نظر تأثیر متفاوت آنها بر بقا با داده‌های موجود بررسی کرد، زمان متوسط ​​بقا (MST) 166 روزه با MST‌های گزارش شده تاریخی در HSA طحال، صرف‌نظر از درمان، سازگار است.

جهش های جسمی

جهش‌های سوماتیک رایج در این گروه، از جمله TP53، NRAS، PIK3CA، و PTEN، در فرکانس‌های مشابه گزارش‌های قبلی وجود داشتند. ما الگوهای همزیستی یا انحصاری متقابل جهش‌های جسمی خاص و گونه‌های ژرمینال را مشاهده کردیم، که نشان‌دهنده همپوشانی احتمالی در اثرات پایین‌دستی است. جهش در PIK3CA و PTEN می تواند عواقب مشابهی داشته باشد، در حالی که جهش های NRAS مسیر RAS/RAF/MEK/ERK را فعال می کند. علاوه بر این، شواهد نشان می دهد که ناک داون TP53 می تواند RAF/MEK/ERK را مستقل از RAS فعال کند.

به طور کلی، الگوهای همزیستی / متقابل هر دو جهش سوماتیک و انواع ژرمین نشان می دهد که ناهنجاری های مسیر کلیدی که باعث پاتوژنز بیماری می شود را می توان از طریق اصلاح ژنتیکی زایا یا جسمی ترکیبات ژنی خاص به دست آورد. بنابراین، یک دیدگاه جهانی تر از تغییرات جسمی و ژرمینال می تواند برای تعیین پیش آگهی کلی و توسعه استراتژی های درمانی خاص بیمار آموزنده باشد.

بار جهش

یافته‌های ما که بار جهش کلی با جهش‌های جسمی در TP53 همبستگی دارد، کارهای منتشر شده قبلی را تکرار می‌کند. PIK3CA و PTEN هنوز با بار جهش بالاتر همراه نشده اند.

پس زمینه ژرملاین

با توجه به شیوع بالای سرطان در نژادهای خاص سگ، اعتقاد بر این است که بسیاری از نژادها دارای انواع زاینده مضری هستند که مستعد ابتلا به سرطان هستند. بسیاری از تغییرات متداول ژرمینال یافت شده در این مطالعه شامل مسیر RTK-RAS است که در بالادست مسیر MAPK است. نتایج ما نقش احتمالی پس‌زمینه ژرمینال را در توسعه HSA در نژادهای مختلف و همچنین در نتیجه نشان می‌دهد. انواع SETD2 و NOTCH1 با کاهش OST همراه بودند. SETD2 یک ژن سرکوب کننده تومور شناخته شده است و انواع نادر ژرمینال در SETD2 با نقص در ترمیم عدم تطابق DNA در نمونه های سرطان انسانی مرتبط است.

یافته های مخصوص نژاد

این مطالعه نشان داد که انواع سلول های زایای CDKN2A به طور قابل توجهی در ژرمن شپرد رایج تر است، که نشان می دهد این گونه ها ممکن است در خطر این نژاد نقش داشته باشند. ژن CDKN2A یک ژن سرکوبگر تومور شناخته شده است و حذف و از دست دادن تعداد کپی مکرر در این نژاد ثبت شده است.

واریانت شناسایی شده در حدود 10 درصد از سگ ها در یک منبع سلول زایای 722 سگ و سایر سگ ها دیده می شود. این گونه در فواصل مختلف پایین دست و بالادست مناطق مرتبط در نژادهای مختلف، نسبت به انواع سلول‌های زایای مرتبط با استئوسارکوم سگ که قبلا توضیح داده شد، قرار دارد.

تفاوت های قابل توجهی در سن و تفاوت های غیر قابل توجه در بقای کلی (OST) نیز بین ژرمن شپرد، گلدن رتریور و لابرادور رتریور مشاهده شد. از آنجایی که این سه نژاد میانگین امید به زندگی متفاوتی دارند، تعیین اینکه آیا ژرمن شپردها سریعتر پیر می شوند یا اینکه استعداد قوی آنها برای HSA و تمایل آنها به داشتن OST کوتاهتر باعث کاهش میانگین کلی بقای نژاد می شود دشوار است. گلدن رتریورها و لابرادور رتریورها نیز در معرض خطر ابتلا به HSA هستند، بنابراین تفاوت در زمینه ژنتیکی و پیری ممکن است نقش داشته باشد.

این مطالعه بر نقش احتمالی انواع و پیشینه‌های ژنتیکی در رابطه با خطرات سلامتی و امید به زندگی نژادهای مختلف سگ تأکید می‌کند و بنابراین اطلاعات مهمی برای اصلاح نژاد و دامپزشکی ارائه می‌کند.

خلاصه:

مطالعه گذشته نگر به زمینه ژنتیکی همانژیوسارکوم اولیه طحال (HSA) در سگ ها می پردازد و برخی محدودیت ها را برجسته می کند. محدودیت ها شامل عدم توانایی در تعیین اینکه آیا درمان های مختلف بر اساس داده های موجود تأثیر متفاوتی بر بقا دارند یا خیر.

نمونه برداری و توالی یابی تومورهای بیمار بدون مقایسه با بافت طبیعی انجام شد که به این معنی بود که تمایز قطعی بین جهش های ژرمینال و سوماتیک امکان پذیر نبود. علاوه بر این، این مطالعه به پانلی از 56 ژن محدود شد، به همین دلیل است که محرک‌های بالقوه، تغییرات تعداد کپی یا سایر انواع ساختاری قابل ارزیابی نیستند. انواع غیر کدگذاری نیز در نظر گرفته نشدند.

حاشیه نویسی نژاد مورد استفاده در تجزیه و تحلیل بر اساس اطلاعات ارائه شده توسط صاحبان حیوانات خانگی یا دامپزشکان بود و توسط داده های ژنتیکی تایید نشد. با این وجود، داده های منتشر شده نشان می دهد که در بیشتر موارد اطلاعات نژاد با تجزیه و تحلیل ژنتیکی سازگار است.

در نتیجه، این مطالعه به درک چشم انداز ژنومی HSA طحال سگ اولیه کمک می کند و پیوندهای احتمالی بین زمینه ژنتیکی، جهش های جسمی و متغیرهای بالینی را شناسایی می کند. تحقیقات بیشتر در مورد این ترکیبات ضروری است. کار آینده نگر برای اصلاح تطابق مناظر ژنومی با رویکردهای درمانی هدفمند مناسب در سگ‌ها می‌تواند به بهبود نتایج در سگ‌های مبتلا به HSA و انسان‌های مبتلا به AS کمک کند.

مقاله فعلی دیگر: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

مخفف ها

AS آنژیوسارکوم
CI فاصله اطمینان
CT توموگرافی کامپیوتری
HSA همانژیوسارکوم
MST میانگین زمان بقا
NGS نسل بعدی توالی یابی
OST زمان بقای کلی
WES تعیین توالی اگزوم کامل