Identifikatioun vu genomesche Verännerungen mat klineschen Implikatioune bei Hënnsplenic Hemangiosarcomas (HSA)

Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London , Kate Megquier publizéiert den folgenden Artikel am September 21, 2023 vun Ärer Studie:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

Dës Etude iwwerpréift déi genomesch Verännerungen am Hënnsplenic Hemangiosarcoma (HSA), eng schwéier Form vu Kriibs, déi Endothelzellen bei Hënn beaflosst a sech duerch seng Aggressivitéit a kuerz Iwwerliewe charakteriséiert. D'Fuerschung zielt fir e fundamentalt Verständnis vun der genomescher Landschaft vun HSA z'entwéckelen fir therapeutesch Strategien fir Hënn z'entwéckelen an Abléck an de mënschlechen Angiosarcoma ze kréien, e vergläichbaren a rare aggressive Kriibs.

D'Studie baséiert op enger Probe vun 109 Hënn diagnostizéiert mat primärer Splenic HSA, all behandelt duerch Splenektomie, an deenen hir Tumoren iwwer d'FidoCure® Precision Medicine Platform sequenzéiert goufen. Gewiicht, Alter, Rass, Metastasen bei der Diagnostik, an allgemeng Iwwerliewe vun den Hënn goufen retrospektiv bewäert.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Schlëssel Resultater:

Gemeinsam Mutatiounen:

D'Fuerschung identifizéiert allgemeng somatesch Mutatiounen an den TP53, NRAS a PIK3CA Genen.

Relatioun zu Iwwerliewe:

D'Studie huet festgestallt datt d'Iwwerliewe bei HSA mat der Präsenz vu Metastasen bei der Diagnostik a mat Keimlinnvarianten an den SETD2 an NOTCH1 Genen assoziéiert ass.

Relatioun zu Alter a Rass:

Alter bei der Diagnostik korreléiert mat somatesch NRAS Mutatiounen a Rass. Méi grouss Hënn ware méi ufälleg fir somatesch TP53 a PIK3CA Mutatiounen, während méi kleng Hënn méi wahrscheinlech Keimlinn Varianten vun SETD2 hunn.

Prognostesch Faktoren:

Déi somatesch Mutatiounen a Keimlinnvarianten entdeckt goufen mat klineschen Variablen wéi Alter, Rass a Gesamt Iwwerliewe verbonne ginn, an dës genetesch Verännerunge kënnen als favorabel prognostesch Faktoren déngen.

Ziler:

Entwécklung vun therapeutesche Strategien:

E primärt Zil ass d'genomesch Landschaft vun HSA ze verstoen fir an der Entwécklung vun therapeutesche Strategien fir Hënn ze hëllefen, déi un dësem Kriibs leiden.

Präzisiounsmedizin an der Veterinäronkologie verbesseren: D'Etude zielt e Kader ze kreéieren deen genomesch a klinesch Donnéeën benotzt fir e Fundament fir Präzisiounsmedizin an der Veterinäronkologie ze bidden.
Implikatioune:

D'Studie liwwert wäertvoll Abléck an d'genomesch Verännerungen an hir Associatioun mat klineschen Features an HSA an der Hënnmilz. Dës Erkenntnisser kéinten hëllefen bei der Entwécklung vu geziilte therapeutesche Strategien fir Hënn mat HSA a kéinte Liicht op d'genomesch Landschaft vun ähnlechen mënschleche Kriibs werfen, sou wéi: B. angiosarcomas. Duerch d'Verstoe vun der Bezéiung tëscht genomesche Verännerungen a klineschen Variablen, dréit dës Studie zur Exploratioun vu prognostesche Faktoren bäi, déi potenziell zukünfteg Behandlungen an der veterinärer Onkologie guidéieren kënnen.

Diskussioun

Dës Etude ass déi gréisst geziilte Sequenzéierungsstudie vu primäre Hënn Milttumoren (HSA) bis haut an identifizéiert potenziell Linken tëscht Keimlinevarianten, somatesch Mutatiounen a Patienteegenschafte wéi Alter, Gréisst a Resultat. Dës Donnéeë suggeréieren datt zukünfteg Studien duerchgefouert kënne ginn fir nei Behandlungsstrategien ze evaluéieren fir spezifesch therapeutesch Schwachstelle bei HSA ze zielen fir d'Patienteresultater ze verbesseren.

Iwwerliewen

Obwuel verschidde Therapien net fir hiren differentiellen Effekt op d'Iwwerliewe mat den verfügbaren Donnéeën ënnersicht kënne ginn, ass d'Median Iwwerliewe Zäit (MST) vun 166 Deeg konsequent mat den MSTs, déi historesch an der Milz HSA gemellt goufen, onofhängeg vun der Behandlung.

Somatesch Mutatiounen

Gemeinsam somatesch Mutatiounen an dëser Kohort, dorënner TP53, NRAS, PIK3CA a PTEN, ware bei ähnlechen Frequenzen wéi fréier Berichter präsent. Mir hunn coexistéierend oder géigesäiteg exklusiv Mustere vu bestëmmte somatesche Mutatiounen a Keimlinnvarianten observéiert, wat méiglech Iwwerlappung an Downstream Effekter suggeréiert. D'Mutatiounen am PIK3CA an PTEN kéinten ähnlech Konsequenzen hunn, während NRAS Mutatiounen de RAS / RAF / MEK / ERK Passerelle aktivéieren. Ausserdeem suggeréiert Beweiser datt Knockdown vum TP53 RAF / MEK / ERK onofhängeg vu RAS aktivéiere kann.

Insgesamt proposéiere d'Muster vun der Zesummeliewen / Géigesäitegkeet vu béide somatesche Mutatiounen a Keimlinnvarianten datt Schlësselbunnsabnormalitéiten, déi d'Krankheetpathogenese féieren, duerch Keimlinn oder somatesch genetesch Modifikatioun vu spezifesche Genkombinatiounen erreecht kënne ginn. Dofir, kéint eng méi global Vue vun somatesch a Keimlinn Ännerungen informativ ginn allgemeng hätt ze bestëmmen an Patient-spezifesch Behandlung Strategien entwéckelen.

Mutatiounslast

Eis Entdeckung datt d'total mutational Belaaschtung mat somatesche Mutatiounen am TP53 korreléiert replizéiert virdrun publizéiert Aarbecht. PIK3CA an PTEN sinn nach net mat méi héijer mutational Belaaschtung verbonne ginn.

Germline Hannergrond

Wéinst der héijer Prävalenz vu Kriibs bannent spezifesche Hënn Rassen, gëtt ugeholl datt vill Rassen etabléiert oder allgemeng schiedlech Keimlinnvarianten hunn, déi Kriibs predisponéieren. Vill vun de gemeinsame Keimlinnverännerungen, déi an dëser Etude fonnt goufen, beaflossen den RTK-RAS Wee, deen upstream vum MAPK Wee ass. Eis Resultater ënnersträichen déi méiglech Roll vum Keimlinenhannergrond an der Entwécklung vun HSA a verschiddene Rassen wéi och am Resultat. Varianten an SETD2 an NOTCH1 ware mat reduzéierter OST assoziéiert. SETD2 ass e bekannten Tumor-Suppressor-Gen, a selten Keimlinnvarianten am SETD2 si mat Defiziter an der DNA-Mëssmatch Reparatur a mënschleche Kriibsproben verbonne ginn.

Rasspezifesch Fonnt

Dës Etude huet festgestallt datt Keimzell CDKN2A Varianten wesentlech méi heefeg bei Däitsche Schäfer sinn, wat suggeréiert datt dës Varianten zum Risiko vun dëser Rasse bäidroe kënnen. Den CDKN2A-Gen ass e bekannten Tumor-Suppressor-Gen an dacks Kopiennummer Läschen a Verloschter goufen an dëser Rasse dokumentéiert.

Déi identifizéiert Variant geschitt bei ongeféier 10% vun Hënn an enger Keimzellressource vu 722 Hënn an aner Kaniden. Dës Variant läit op verschidden Distanzen downstream an upstream vun der assoziéiert Regiounen a verschiddene Rassen, relativ zu virdrun beschriwwe Keimzell Varianten verbonne mat canine osteosarcoma.

Bedeitend Differenzen am Alter an net-bedeitend Differenzen am Gesamt Iwwerliewe (OST) goufen och tëscht däitsche Schäfer, Golden Retrievers a Labrador Retrievers observéiert. Well dës dräi Rassen ënnerschiddlech duerchschnëttlech Liewenserwaardungen hunn, ass et schwéier ze bestëmmen ob Däitsch Schäfer méi séier al ginn oder ob hir staark Prädisposition fir HSA an hir Tendenz fir méi kuerz OST ze hunn d'Gesamtduerchschnëttsiwwerliewe vun der Rasse reduzéieren. Golden Retrievers a Labrador Retrievers hunn och en héije Risiko fir HSA, sou datt Differenzen am geneteschen Hannergrond an Alterung eng Roll spillen.

Dës Etude ënnersträicht déi méiglech Roll vun genetesche Varianten an Hannergrënn par rapport zu de Gesondheetsrisiken an d'Liewenserwaardung vu verschiddenen Hënnrassen a liwwert also wichteg Informatioun fir Zucht an Veterinärmedizin.

Resumé:

Déi retrospektiv Studie adresséiert den geneteschen Hannergrond vum primäre Splenic Hemangiosarcoma (HSA) bei Hënn a beliicht e puer Aschränkungen. Aschränkungen enthalen d'Onméiglechkeet fir ze bestëmmen ob verschidde Behandlungen en aneren Effekt op d'Iwwerliewe baséieren op Basis vun den verfügbaren Donnéeën.

D'Sampling an d'Sequenzéierung vun de Patienttumoren gouf ouni Verglach mam normale Gewëss duerchgefouert, wat bedeit datt en definitiven Ënnerscheed tëscht Keimlinn a somatesch Mutatiounen net méiglech war. Zousätzlech war d'Studie op e Panel vu 56 Genen limitéiert, dofir konnten potenziell Chauffeuren, Kopienummerännerungen oder aner strukturell Varianten net evaluéiert ginn. Net-codéiere Varianten goufen och net berücksichtegt.

Rass Annotatiounen, déi an den Analysen benotzt goufen, baséieren op Informatioun vun Déierebesëtzer oder Veterinären a goufen net vun geneteschen Donnéeën bestätegt. Trotzdem, publizéiert Donnéeën weisen datt an de meeschte Fäll Rassinformatioun konsequent mat geneteschen Analysen ass.

Als Conclusioun dréit dës Etude zum Verständnis vun der genomescher Landschaft vun der primärer Hënn-Mëlz HSA bäi an identifizéiert méiglech Linken tëscht geneteschen Hannergrond, somatesch Mutatiounen a klineschen Variabelen. Weider Fuerschung iwwer dës Verbindungen ass néideg. Prospektiv Aarbecht fir de Match vu genomesche Landschaften op entspriechend geziilte therapeutesch Approche bei Hënn ze verfeineren kéint hëllefen d'Resultater a béid Hënn mat HSA a Mënschen mat AS ze verbesseren.

En aneren aktuellen Artikel: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Ofkierzungen

AS Angiosarcoma
CI Vertrauensintervall
CT Computertomographie
HSA Hemangiosarcoma
MST Median Iwwerliewe Zäit
NGS nächst Generatioun Sequencing
OST Gesamt Iwwerliewe Zäit
WES ganz Exome Sequencing