Identyfikacja zmian genomu mających znaczenie kliniczne w mięsakach śledziony u psów (HSA)

Timothy Estabrooks, Anastazja Gurinowicz, Jodie Pietruska, Benjamin Lewis, Garrett Harvey, Gerald Post, Lindsay Lambert, Aubrey Miller, Lucas Rodrigues, Michelle E. White, Christina Lopes, Cheryl A. London, Kate Megquier 21 września 2023 r. opublikowali następujący artykuł na temat swoich badań:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

Niniejsze badanie ma na celu zbadanie zmian genomicznych w naczyniakomięsaku śledziony u psów (HSA), ciężkiej postaci nowotworu atakującego komórki śródbłonka u psów, charakteryzującej się agresywnością i krótkim czasem przeżycia. Celem badań jest pogłębienie wiedzy na temat genomu HSA, aby opracować strategie terapeutyczne dla psów oraz uzyskać wgląd w naczyniakomięsaka u ludzi, porównywalnego i rzadkiego nowotworu o agresywnym przebiegu.

Badanie przeprowadzono na próbie 109 psów, u których zdiagnozowano pierwotnego śledzionowego mięsaka krwiotwórczego (HSA). U wszystkich wykonano splenektomię, a sekwencjonowanie guzów przeprowadzono za pomocą platformy FidoCure® Precision Medicine Platform. Retrospektywnie oceniono masę ciała, wiek, rasę, obecność przerzutów w momencie rozpoznania oraz całkowite przeżycie psów.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Najważniejsze ustalenia:

Częste mutacje:

Badania wykazały występowanie powszechnych mutacji somatycznych w genach TP53, NRAS i PIK3CA.

Połączenie z przetrwaniem:

Badanie wykazało, że przeżycie w przypadku HSA wiąże się z obecnością przerzutów w momencie diagnozy oraz z wariantami linii zarodkowej w genach SETD2 i NOTCH1.

Związek z wiekiem i rasą:

Wiek w chwili rozpoznania korelował z mutacjami somatycznymi NRAS i rasą. Większe psy były bardziej podatne na mutacje somatyczne TP53 i PIK3CA, podczas gdy warianty linii zarodkowej genu SETD2 były częstsze u mniejszych psów.

Czynniki prognostyczne:

Odkryte mutacje somatyczne i warianty linii zarodkowej powiązano ze zmiennymi klinicznymi, takimi jak wiek, rasa i ogólny wskaźnik przeżycia, a te zmiany genetyczne mogą stanowić korzystne czynniki prognostyczne.

Cele:

Opracowywanie strategii terapeutycznych:

Kluczowym celem jest zrozumienie genomicznego krajobrazu HSA, aby wesprzeć opracowywanie strategii terapeutycznych dla psów cierpiących na ten nowotwór.

Udoskonalenie medycyny precyzyjnej w onkologii weterynaryjnej: Celem badania jest stworzenie ram wykorzystujących dane genomiczne i kliniczne w celu zapewnienia podstaw medycyny precyzyjnej w onkologii weterynaryjnej.
Implikacje:

Niniejsze badanie dostarcza cennych informacji na temat zmian genomicznych i ich związku z cechami klinicznymi HSA w śledzionie psów. Odkrycia te mogą pomóc w opracowaniu ukierunkowanych strategii leczenia psów z HSA i mogą rzucić światło na genomiczny obraz podobnych nowotworów u ludzi, takich jak naczyniakomięsaki. Poprzez zrozumienie związku między zmianami genomicznymi a zmiennymi klinicznymi, niniejsze badanie przyczynia się do eksploracji czynników prognostycznych, które mogą ukierunkować przyszłe metody leczenia w onkologii weterynaryjnej.

dyskusja

Niniejsze badanie jest największym jak dotąd badaniem sekwencjonowania ukierunkowanego pierwotnych guzów śledziony u psów (HSA) i identyfikuje potencjalne powiązania między wariantami linii zarodkowej, mutacjami somatycznymi a cechami pacjentów, takimi jak wiek, rozmiar i rokowanie. Dane te sugerują, że możliwe jest przeprowadzenie przyszłych badań w celu oceny nowych strategii leczenia mających na celu uzupełnienie konkretnych luk terapeutycznych w HSA w celu poprawy wyników leczenia pacjentów.

Przetrwać

Mimo że dostępne dane nie pozwalają na określenie zróżnicowanego wpływu różnych terapii na przeżycie, mediana czasu przeżycia (MST) wynosząca 166 dni jest zgodna z wartościami MST podawanymi historycznie w przypadku HSA śledziony, niezależnie od leczenia.

Mutacje somatyczne

Powszechne mutacje somatyczne w tej kohorcie, w tym TP53, NRAS, PIK3CA i PTEN, występowały z podobną częstością jak w poprzednich badaniach. Zaobserwowaliśmy współistnienie lub wzajemnie wykluczające się wzorce niektórych mutacji somatycznych i wariantów linii zarodkowej, co sugeruje potencjalne nakładanie się dalszych efektów. Mutacje w PIK3CA i PTEN mogą mieć podobne konsekwencje, podczas gdy mutacje NRAS aktywują szlak RAS/RAF/MEK/ERK. Ponadto dowody sugerują, że obniżenie ekspresji TP53 może aktywować RAF/MEK/ERK niezależnie od RAS.

Ogólnie rzecz biorąc, wzorce współistnienia/wzajemności mutacji somatycznych i wariantów linii zarodkowej sugerują, że kluczowe nieprawidłowości szlaków metabolicznych napędzające patogenezę choroby mogą być spowodowane przez germinalne lub somatyczne modyfikacje genetyczne określonych kombinacji genów. Dlatego też bardziej globalne spojrzenie na modyfikacje somatyczne i linii zarodkowej mogłoby być pomocne w ustaleniu ogólnego rokowania i opracowaniu strategii leczenia dostosowanych do potrzeb pacjenta.

obciążenie mutacją

Nasze odkrycie, że całkowite obciążenie mutacjami koreluje z mutacjami somatycznymi w genie TP53, potwierdza wcześniej opublikowane badania. PIK3CA i PTEN nie były wcześniej powiązane z wyższym obciążeniem mutacjami.

Tło linii zarodkowej

Ze względu na wysoką częstość występowania nowotworów u określonych ras psów, zakłada się, że wiele ras ma ustalone lub powszechne szkodliwe warianty linii zarodkowej, które predysponują do nowotworów. Wiele z powszechnych zmian linii zarodkowej stwierdzonych w tym badaniu dotyczy szlaku RTK-RAS, który znajduje się powyżej szlaku MAPK. Nasze odkrycia podkreślają potencjalną rolę tła linii zarodkowej w rozwoju i przebiegu HSA u różnych ras. Warianty w SETD2 i NOTCH1 były związane z obniżoną aktywnością OST. SETD2 jest znanym genem supresorowym nowotworów, a rzadkie warianty linii zarodkowej w SETD2 są powiązane z zaburzeniami naprawy niezgodności DNA w próbkach ludzkich nowotworów.

Wyniki specyficzne dla rasy

Badanie wykazało, że warianty CDKN2A w komórkach rozrodczych są znacznie częstsze u owczarków niemieckich, co sugeruje, że mogą one przyczyniać się do ryzyka zachorowania na tę rasę. Gen CDKN2A jest znanym genem supresorowym nowotworu, a delecje i spadki liczby kopii genu były często dokumentowane u tej rasy.

Zidentyfikowany wariant występuje w około 10 komórkach % w zasobie komórek rozrodczych 722 psów i innych psowatych. Wariant ten jest zlokalizowany w różnych odległościach od wcześniej opisanych wariantów komórek rozrodczych związanych z kostniakomięsakiem psów u różnych ras.

Istotne różnice w wieku i nieistotne statystycznie różnice w całkowitym przeżyciu (OST) zaobserwowano również między owczarkami niemieckimi, golden retrieverami i labradorami. Ponieważ te trzy rasy mają różną średnią długość życia, trudno określić, czy owczarki niemieckie starzeją się szybciej, czy też ich silna predyspozycja do HSA i tendencja do krótszego OST obniżają ogólną średnią przeżywalność rasy. Golden retrievery i labradory retrievery również mają wysokie ryzyko HSA, więc różnice w podłożu genetycznym i procesie starzenia mogą odgrywać rolę.

W badaniu tym podkreślono potencjalną rolę wariantów genetycznych i uwarunkowań genetycznych w kontekście zagrożeń dla zdrowia i długości życia różnych ras psów, dostarczając tym samym ważnych informacji dla hodowli i medycyny weterynaryjnej.

Streszczenie:

Niniejsze badanie retrospektywne analizuje podłoże genetyczne pierwotnego mięsaka naczyń śledzionowych (HSA) u psów i ujawnia pewne ograniczenia. Ograniczenia te obejmują brak możliwości określenia, czy różne metody leczenia miały różny wpływ na przeżywalność, ze względu na dostępne dane.

Próbki guzów pacjentów pobrano i zsekwencjonowano bez porównania z tkanką zdrową, co uniemożliwiło ostateczne rozróżnienie mutacji germinalnych od somatycznych. Ponadto analiza została ograniczona do panelu 56 genów, co uniemożliwiło ocenę potencjalnych czynników napędowych, zmienności liczby kopii lub innych wariantów strukturalnych. Warianty niekodujące również nie zostały uwzględnione.

Adnotacje dotyczące rasy wykorzystane w analizach opierały się na informacjach dostarczonych przez właścicieli zwierząt domowych lub lekarzy weterynarii i nie zostały potwierdzone danymi genetycznymi. Niemniej jednak opublikowane dane wskazują, że informacje o rasie w większości przypadków pokrywają się z wynikami analiz genetycznych.

Podsumowując, niniejsze badanie przyczynia się do zrozumienia genomicznego obrazu pierwotnej HSA w śledzionie u psów i identyfikuje potencjalne powiązania między podłożem genetycznym, mutacjami somatycznymi i zmiennymi klinicznymi. Konieczne są dalsze badania nad tymi powiązaniami. Badania prospektywne mające na celu udoskonalenie dopasowania genomicznego obrazu do odpowiednich terapii celowanych u psów mogłyby pomóc w poprawie wyników leczenia zarówno u psów z HSA, jak i u ludzi z ZZSK.

Inny niedawny artykuł: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Skróty

mięsak naczyniowy AS
Przedział ufności CI
Tomografia komputerowa CT
Mięsak naczyń krwionośnych HSA
Mediana czasu przeżycia MST
Sekwencjonowanie nowej generacji NGS
Całkowity czas przeżycia OST
Sekwencjonowanie całego eksomu WES