Выявление геномных изменений с клиническими последствиями при гемангиосаркомах селезенки собак (HSA)

Тимоти Эстабрукс , Анастасия Гуринович , Джоди Петрушка , Бенджамин Льюис , Гаррет Харви , Джеральд Пост , Линдси Ламберт , Обри , Лукас Родригес , Мишель Э. Уайт , Кристина Лопес , Шерил А. Лондон , Кейт Мегкьер опубликовали 21 сентября следующую статью: 2023 года вашего обучения:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

В этом исследовании изучаются геномные изменения при гемангиосаркоме селезенки собак (HSA), тяжелой форме рака, которая поражает эндотелиальные клетки у собак и характеризуется агрессивностью и короткой выживаемостью. Исследование направлено на развитие фундаментального понимания геномного ландшафта HSA для разработки терапевтических стратегий для собак и получения информации об ангиосаркоме человека, сравнимом и редком агрессивном раке.

Исследование основано на выборке из 109 собак с диагнозом первичного HSA селезенки, которым всем была проведена спленэктомия, и чьи опухоли были секвенированы с помощью платформы FidoCure® Precision Medicine Platform. Ретроспективно оценивали вес, возраст, породу, метастазы на момент постановки диагноза и общую выживаемость собак.

(С) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Ключевые результаты:

Распространенные мутации:

Исследование выявило распространенные соматические мутации в генах TP53, NRAS и PIK3CA.

Отношение к выживанию:

Исследование показало, что выживаемость при HSA связана с наличием метастазов на момент постановки диагноза и с вариантами зародышевой линии генов SETD2 и NOTCH1.

Отношение к возрасту и расе:

Возраст на момент постановки диагноза коррелировал с соматическими мутациями NRAS и расой. Более крупные собаки были более восприимчивы к соматическим мутациям TP53 и PIK3CA, в то время как более мелкие собаки с большей вероятностью имели зародышевые варианты SETD2.

Прогностические факторы:

Обнаруженные соматические мутации и варианты зародышевой линии связаны с такими клиническими переменными, как возраст, раса и общая выживаемость, и эти генетические изменения могут служить благоприятными прогностическими факторами.

Цели:

Разработка терапевтических стратегий:

Основная цель — понять геномный ландшафт HSA, чтобы помочь в разработке терапевтических стратегий для собак, страдающих этим раком.

Улучшение точной медицины в ветеринарной онкологии. Исследование направлено на создание основы, которая будет использовать геномные и клинические данные, чтобы обеспечить основу для точной медицины в ветеринарной онкологии.
Подразумеваемое:

Исследование дает ценную информацию о геномных изменениях и их связи с клиническими особенностями HSA в селезенке собак. Эти результаты могут помочь в разработке таргетных терапевтических стратегий для собак с HSA и пролить свет на геномный ландшафт подобных видов рака человека, таких как: Б. ангиосаркомы. Понимая взаимосвязь между геномными изменениями и клиническими переменными, это исследование способствует изучению прогностических факторов, которые потенциально могут определять будущие методы лечения ветеринарной онкологии.

обсуждение

Это исследование является крупнейшим на сегодняшний день целевым секвенированием первичных опухолей селезенки собак (HSA) и выявляет потенциальные связи между вариантами зародышевой линии, соматическими мутациями и характеристиками пациентов, такими как возраст, размер и исход. Эти данные позволяют предположить, что будущие исследования могут быть проведены для оценки новых стратегий лечения, направленных на устранение конкретных терапевтических уязвимостей при HSA для улучшения результатов лечения пациентов.

Выживать

Хотя различные методы лечения не могли быть изучены на предмет их различного влияния на выживаемость с учетом имеющихся данных, медиана времени выживания (MST), составляющая 166 дней, согласуется с MST, исторически зарегистрированными при HSA селезенки, независимо от лечения.

Соматические мутации

Общие соматические мутации в этой когорте, включая TP53, NRAS, PIK3CA и PTEN, присутствовали с той же частотой, что и в предыдущих отчетах. Мы наблюдали сосуществование или взаимоисключающие паттерны определенных соматических мутаций и вариантов зародышевой линии, что позволяет предположить возможное перекрытие последующих эффектов. Мутации PIK3CA и PTEN могут иметь аналогичные последствия, тогда как мутации NRAS активируют путь RAS/RAF/MEK/ERK. Более того, данные свидетельствуют о том, что нокдаун TP53 может активировать RAF/MEK/ERK независимо от RAS.

В целом, закономерности сосуществования/взаимности как соматических мутаций, так и вариантов зародышевой линии позволяют предположить, что аномалии ключевых путей, управляющих патогенезом заболевания, могут быть достигнуты посредством зародышевой или соматической генетической модификации конкретных комбинаций генов. Таким образом, более глобальный взгляд на соматические и зародышевые изменения может быть информативным для определения общего прогноза и разработки стратегий лечения для конкретного пациента.

Мутационная нагрузка

Наше открытие о том, что общая мутационная нагрузка коррелирует с соматическими мутациями в TP53, повторяет предыдущую опубликованную работу. PIK3CA и PTEN еще не связаны с более высокой мутационной нагрузкой.

Зародышевый фон

Из-за высокой распространенности рака среди определенных пород собак считается, что многие породы имеют установленные или распространенные вредные варианты зародышевой линии, которые предрасполагают к раку. Многие из распространенных изменений зародышевой линии, обнаруженных в этом исследовании, связаны с путем RTK-RAS, который находится выше пути MAPK. Наши результаты подчеркивают возможную роль зародышевого фона в развитии HSA у разных пород, а также в исходе. Варианты SETD2 и NOTCH1 были связаны со снижением OST. SETD2 является известным геном-супрессором опухолей, и редкие варианты зародышевой линии SETD2 связаны с дефицитом репарации несоответствий ДНК в образцах рака человека.

Породоспецифичные находки

Это исследование показало, что варианты зародышевых клеток CDKN2A значительно чаще встречаются у немецких овчарок, что позволяет предположить, что эти варианты могут способствовать риску заболевания у этой породы. Ген CDKN2A является известным геном-супрессором опухолей, и у этой породы были зарегистрированы частые делеции и потери числа копий.

Идентифицированный вариант встречается примерно у 10% собак в запасе половых клеток 722 собак и других псовых. Этот вариант расположен на разных расстояниях ниже и выше связанных областей у разных пород по сравнению с ранее описанными вариантами зародышевых клеток, ассоциированными с остеосаркомой собак.

Значительные различия в возрасте и незначительные различия в общей выживаемости (OST) также наблюдались между немецкими овчарками, золотистыми ретриверами и лабрадорами-ретриверами. Поскольку эти три породы имеют разную среднюю продолжительность жизни, трудно определить, стареют ли немецкие овчарки быстрее или их сильная предрасположенность к HSA и тенденция к более коротким ОЗТ снижают общую среднюю выживаемость породы. Золотистые ретриверы и лабрадоры также имеют высокий риск развития HSA, поэтому различия в генетическом происхождении и возрасте могут играть роль.

Это исследование подчеркивает возможную роль генетических вариантов и происхождения в отношении рисков для здоровья и продолжительности жизни различных пород собак и, таким образом, предоставляет важную информацию для селекции и ветеринарной медицины.

Краткое содержание:

Ретроспективное исследование рассматривает генетическую основу первичной гемангиосаркомы селезенки (HSA) у собак и подчеркивает некоторые ограничения. Ограничения включали невозможность определить, оказывают ли различные методы лечения различное влияние на выживаемость на основе имеющихся данных.

Отбор образцов и секвенирование опухолей пациентов проводились без сравнения с нормальной тканью, а это означало, что окончательное различие между зародышевыми и соматическими мутациями было невозможно. Кроме того, исследование было ограничено панелью из 56 генов, поэтому потенциальные движущие силы, изменения количества копий или другие структурные варианты не могли быть оценены. Некодирующие варианты также не учитывались.

Аннотации пород, использованные в анализе, были основаны на информации, предоставленной владельцами домашних животных или ветеринарами, и не были подтверждены генетическими данными. Тем не менее, опубликованные данные показывают, что в большинстве случаев информация о расе соответствует данным генетического анализа.

В заключение, это исследование способствует пониманию геномного ландшафта первичного HSA селезенки собак и выявляет возможные связи между генетическим фоном, соматическими мутациями и клиническими переменными. Необходимы дальнейшие исследования этих соединений. Перспективная работа по уточнению соответствия геномных ландшафтов соответствующим целевым терапевтическим подходам у собак может помочь улучшить результаты как у собак с HSA, так и у людей с АС.

Еще одна актуальная статья: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Сокращения

AS ангиосаркома
CI доверительный интервал
КТ компьютерная томография
HSA гемангиосаркома
MST медианное время выживания
NGS секвенирование следующего поколения
OST общее время выживания
WES секвенирование всего экзома