Identifikacija genomskih promjena s kliničkim implikacijama u hemangiosarkomu slezene pasa (HSA)
Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London , Kate Megquier objavili su sljedeći članak 21. rujna, 2023 vašeg studija:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925
Ovo istraživanje ispituje genomske promjene u hemangiosarkomu slezene kod pasa (HSA), teškom obliku raka koji zahvaća endotelne stanice u pasa, a karakterizira ga njegova agresivnost i kratko preživljavanje. Istraživanje ima za cilj razviti temeljno razumijevanje genomskog krajolika HSA kako bi se razvile terapeutske strategije za pse i kako bi se dobio uvid u ljudski angiosarkom, usporediv i rijedak agresivni rak.
Studija se temelji na uzorku od 109 pasa kojima je dijagnosticiran primarni HSA slezene, svi su liječeni splenektomijom, a čiji su tumori sekvencirani putem FidoCure® Precision Medicine Platform. Retrospektivno su procijenjeni težina, dob, pasmina, metastaze pri postavljanju dijagnoze i ukupno preživljenje pasa.
(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma
Ključni pronalasci:
Uobičajene mutacije:
Istraživanje je identificiralo uobičajene somatske mutacije u genima TP53, NRAS i PIK3CA.
Odnos prema opstanku:
Studija je otkrila da je preživljenje kod HSA povezano s prisutnošću metastaza pri dijagnozi i s varijantama germinativne linije u genima SETD2 i NOTCH1.
Odnos prema dobi i rasi:
Dob pri postavljanju dijagnoze u korelaciji sa somatskim NRAS mutacijama i rasom. Veći psi bili su osjetljiviji na somatske mutacije TP53 i PIK3CA, dok su manji psi vjerojatnije imali varijante germinativne linije SETD2.
Prognostički čimbenici:
Otkrivene somatske mutacije i varijante germinativne linije povezane su s kliničkim varijablama kao što su dob, rasa i ukupno preživljavanje, a te genetske promjene mogu poslužiti kao povoljni prognostički čimbenici.
Ciljevi:
Razvoj terapijskih strategija:
Primarni cilj je razumjeti genomski krajolik HSA kako bi se pomoglo u razvoju terapijskih strategija za pse koji boluju od ovog raka.
Poboljšanje precizne medicine u veterinarskoj onkologiji: Studija ima za cilj stvoriti okvir koji koristi genomske i kliničke podatke kako bi pružio temelj za preciznu medicinu u veterinarskoj onkologiji.
Implikacije:
Studija pruža vrijedan uvid u genomske promjene i njihovu povezanost s kliničkim značajkama HSA u psećoj slezeni. Ova bi otkrića mogla pomoći u razvoju ciljanih terapijskih strategija za pse s HSA i mogla bi rasvijetliti genomski krajolik sličnih ljudskih karcinoma, kao što su: B. angiosarkomi. Razumijevanjem odnosa između genomskih promjena i kliničkih varijabli, ova studija pridonosi istraživanju prognostičkih čimbenika koji potencijalno mogu voditi buduće tretmane u veterinarskoj onkologiji.
rasprava
Ova studija najveća je ciljana studija sekvenciranja primarnih tumora slezene kod pasa (HSA) do danas i identificira potencijalne veze između varijanti germinativne linije, somatskih mutacija i karakteristika pacijenata kao što su dob, veličina i ishod. Ovi podaci sugeriraju da bi se buduće studije mogle provesti kako bi se procijenile nove strategije liječenja usmjerene na ciljanje specifičnih terapeutskih ranjivosti u HSA kako bi se poboljšali ishodi pacijenata.
Preživjeti
Iako se različiti učinci različitih terapija na preživljenje nisu mogli ispitati s dostupnim podacima, medijan vremena preživljavanja (MST) od 166 dana u skladu je s MST-ovima povijesno prijavljenim u HSA slezene, bez obzira na liječenje.
Somatske mutacije
Uobičajene somatske mutacije u ovoj kohorti, uključujući TP53, NRAS, PIK3CA i PTEN, bile su prisutne na sličnim učestalostima kao u prethodnim izvješćima. Promatrali smo koegzistirajuće ili međusobno isključive obrasce određenih somatskih mutacija i varijanti zametne linije, što ukazuje na moguće preklapanje nizvodnih učinaka. Mutacije u PIK3CA i PTEN mogle bi imati slične posljedice, dok NRAS mutacije aktiviraju put RAS/RAF/MEK/ERK. Nadalje, dokazi sugeriraju da nokdaun TP53 može aktivirati RAF/MEK/ERK neovisno o RAS-u.
Sveukupno, obrasci koegzistencije/uzajamnosti i somatskih mutacija i varijanti zametne linije sugeriraju da se abnormalnosti ključnih putova koji pokreću patogenezu bolesti mogu postići putem zametne linije ili somatske genetske modifikacije specifičnih kombinacija gena. Stoga bi globalniji pogled na somatske i germinativne promjene mogao biti informativan za određivanje ukupne prognoze i razvoj strategija liječenja specifičnih za pacijenta.
Mutacijsko opterećenje
Naše otkriće da je ukupno mutacijsko opterećenje u korelaciji sa somatskim mutacijama u TP53 ponavlja prethodni objavljeni rad. PIK3CA i PTEN još nisu povezani s većim mutacijskim opterećenjem.
Pozadina zametne linije
Zbog visoke prevalencije raka među određenim pasminama pasa, vjeruje se da mnoge pasmine imaju utvrđene ili zajedničke štetne varijante zametne linije koje predisponiraju za rak. Mnoge od uobičajenih promjena germinativne linije pronađene u ovoj studiji uključuju put RTK-RAS, koji je uzvodno od puta MAPK. Naši rezultati naglašavaju moguću ulogu pozadine germinativne linije u razvoju HSA kod različitih pasmina, kao i u ishodu. Varijante u SETD2 i NOTCH1 bile su povezane sa smanjenim OST-om. SETD2 je poznati gen za supresiju tumora, a rijetke varijante germinativne linije SETD2 povezane su s nedostatkom popravka nepodudarnosti DNA u uzorcima ljudskog raka.
Nalazi specifični za pasmine
Ovo je istraživanje pokazalo da su varijante CDKN2A zametnih stanica znatno češće kod njemačkih ovčara, što sugerira da te varijante mogu pridonijeti riziku ove pasmine. Gen CDKN2A poznati je tumor supresorski gen i česta brisanja i gubici broja kopija dokumentirani su u ovoj pasmini.
Identificirana varijanta pojavljuje se u približno 10% pasa u izvoru zametnih stanica od 722 psa i drugih kanida. Ova varijanta leži na različitim udaljenostima nizvodno i uzvodno od povezanih regija u različitim pasminama, u odnosu na prethodno opisane varijante zametnih stanica povezanih s psećim osteosarkomom.
Također su primijećene značajne razlike u dobi i neznačajne razlike u ukupnom preživljenju (OST) između njemačkih ovčara, zlatnih retrivera i labradora retrivera. Budući da ove tri pasmine imaju različit prosječni životni vijek, teško je odrediti stare li njemački ovčari brže ili njihova jaka predispozicija za HSA i njihova sklonost kraćem OST-u smanjuju ukupno prosječno preživljavanje pasmine. Zlatni retriveri i labradori retriveri također imaju visok rizik od HSA, tako da razlike u genetici i starenju mogu igrati ulogu.
Ova studija naglašava moguću ulogu genetskih varijanti i pozadina u odnosu na zdravstvene rizike i očekivani životni vijek različitih pasmina pasa i tako pruža važne informacije za uzgoj i veterinarstvo.
Sažetak:
Retrospektivna studija bavi se genetskom pozadinom primarnog hemangiosarkoma slezene (HSA) u pasa i naglašava neka ograničenja. Ograničenja su uključivala nemogućnost utvrđivanja imaju li različiti tretmani različit učinak na preživljenje na temelju dostupnih podataka.
Uzorkovanje i sekvenciranje tumora pacijenta provedeno je bez usporedbe s normalnim tkivom, što je značilo da definitivna razlika između germinativne i somatskih mutacija nije bila moguća. Osim toga, studija je bila ograničena na panel od 56 gena, zbog čega se potencijalni pokretači, promjene broja kopija ili druge strukturne varijante nisu mogle procijeniti. Varijante bez kodiranja također nisu uzete u obzir.
Bilješke o pasminama korištene u analizama temelje se na informacijama koje su dali vlasnici kućnih ljubimaca ili veterinari i nisu potvrđene genetskim podacima. Ipak, objavljeni podaci pokazuju da su u većini slučajeva podaci o rasi u skladu s genetskim analizama.
Zaključno, ova studija doprinosi razumijevanju genomskog krajolika primarne HSA slezene pasa i identificira moguće veze između genetske pozadine, somatskih mutacija i kliničkih varijabli. Potrebna su daljnja istraživanja ovih spojeva. Prospektivni rad na poboljšanju podudaranja genomskih krajolika s odgovarajućim ciljanim terapijskim pristupima kod pasa mogao bi pomoći u poboljšanju ishoda i kod pasa s HSA-om i kod ljudi s AS-om.
Još jedan aktualan članak: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/
Kratice
AS angiosarkom
CI interval pouzdanosti
CT kompjutorizirana tomografija
HSA hemangiosarkom
MST srednje vrijeme preživljenja
NGS sekvenciranje sljedeće generacije
OST ukupno vrijeme preživljenja
WES sekvenciranje cijelog egzoma