Identificarea modificărilor genomice cu implicații clinice în hemangiosarcoamele splenice canine (HSA)

Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London , Kate Megquier au publicat următorul articol pe 21 septembrie, 2023 al studiului tău:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

Acest studiu examinează modificările genomice ale hemangiosarcomului splenic canin (HSA), o formă severă de cancer care afectează celulele endoteliale la câini și se caracterizează prin agresivitate și supraviețuire scurtă. Cercetarea își propune să dezvolte o înțelegere fundamentală a peisajului genomic al HSA pentru a dezvolta strategii terapeutice pentru câini și pentru a obține informații despre angiosarcomul uman, un cancer agresiv comparabil și rar.

Studiul se bazează pe un eșantion de 109 câini diagnosticați cu HSA splenic primar, toți tratați prin splenectomie și ale căror tumori au fost secvențiate prin intermediul platformei FidoCure® Precision Medicine. Greutatea, vârsta, rasa, metastaza la diagnosticare și supraviețuirea globală a câinilor au fost evaluate retrospectiv.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcom

Descoperiri cheie:

Mutații comune:

Cercetarea a identificat mutații somatice comune în genele TP53, NRAS și PIK3CA.

Relația cu supraviețuirea:

Studiul a constatat că supraviețuirea în HSA este asociată cu prezența metastazelor la diagnostic și cu variante ale liniei germinale în genele SETD2 și NOTCH1.

Relația cu vârsta și rasa:

Vârsta la diagnosticare corelată cu mutațiile somatice NRAS și rasa. Câinii mai mari au fost mai sensibili la mutațiile somatice TP53 și PIK3CA, în timp ce câinii mai mici au fost mai susceptibili de a avea variante de linie germinativă ale SETD2.

Factori de prognostic:

Mutațiile somatice și variantele germinale descoperite au fost asociate cu variabile clinice precum vârsta, rasa și supraviețuirea generală, iar aceste modificări genetice pot servi ca factori de prognostic favorabil.

Obiective:

Dezvoltarea strategiilor terapeutice:

Un obiectiv principal este de a înțelege peisajul genomic al HSA pentru a ajuta la dezvoltarea strategiilor terapeutice pentru câinii care suferă de acest cancer.

Îmbunătățirea medicinei de precizie în oncologia veterinară: studiul își propune să creeze un cadru care să folosească datele genomice și clinice pentru a oferi o bază pentru medicina de precizie în oncologia veterinară.
Implicații:

Studiul oferă perspective valoroase asupra modificărilor genomice și asocierea lor cu caracteristicile clinice ale HSA la nivelul splinei canine. Aceste descoperiri ar putea ajuta la dezvoltarea de strategii terapeutice direcționate pentru câinii cu HSA și ar putea face lumină asupra peisajului genomic al cancerelor umane similare, cum ar fi: B. angiosarcoame. Prin înțelegerea relației dintre modificările genomice și variabilele clinice, acest studiu contribuie la explorarea factorilor de prognostic care pot ghida potențial tratamente viitoare în oncologia veterinară.

discuţie

Acest studiu este cel mai mare studiu de secvențiere direcționată a tumorilor splenice canine primare (HSA) până în prezent și identifică legături potențiale între variantele liniei germinale, mutațiile somatice și caracteristicile pacientului, cum ar fi vârsta, dimensiunea și rezultatul. Aceste date sugerează că ar putea fi efectuate studii viitoare pentru a evalua noi strategii de tratament care vizează vulnerabilitățile terapeutice specifice în HSA pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților.

Supravieţui

Deși diferite terapii nu au putut fi examinate pentru efectul lor diferențial asupra supraviețuirii cu datele disponibile, timpul mediu de supraviețuire (MST) de 166 de zile este în concordanță cu MST-urile raportate istoric în HSA splenic, indiferent de tratament.

Mutații somatice

Mutațiile somatice comune din această cohortă, inclusiv TP53, NRAS, PIK3CA și PTEN, au fost prezente la frecvențe similare cu rapoartele anterioare. Am observat modele coexistente sau care se exclud reciproc ale anumitor mutații somatice și variante ale liniei germinale, sugerând o posibilă suprapunere a efectelor din aval. Mutațiile din PIK3CA și PTEN ar putea avea consecințe similare, în timp ce mutațiile NRAS activează calea RAS/RAF/MEK/ERK. În plus, dovezile sugerează că distrugerea TP53 poate activa RAF/MEK/ERK independent de RAS.

În general, modelele de coexistență/mutualitate atât ale mutațiilor somatice, cât și ale variantelor germinale sugerează că anomaliile-cheie ale căii care conduc patogenia bolii pot fi realizate prin modificarea genetică a liniei germinale sau somatice a combinațiilor specifice de gene. Prin urmare, o viziune mai globală asupra modificărilor somatice și germinale ar putea fi informativă pentru a determina prognosticul general și pentru a dezvolta strategii de tratament specifice pacientului.

Sarcina de mutație

Constatarea noastră că sarcina mutațională totală se corelează cu mutațiile somatice în TP53 repetă lucrările publicate anterioare. PIK3CA și PTEN nu au fost încă asociate cu o povară mutațională mai mare.

Fundalul liniei germinale

Datorită prevalenței mari a cancerului în anumite rase de câini, se crede că multe rase au stabilite sau comune variante de linie germinativă dăunătoare care predispun la cancer. Multe dintre modificările comune ale liniei germinale găsite în acest studiu implică calea RTK-RAS, care se află în amonte de calea MAPK. Rezultatele noastre evidențiază rolul posibil al liniei germinale în dezvoltarea HSA la diferite rase, precum și în rezultat. Variantele din SETD2 și NOTCH1 au fost asociate cu OST redus. SETD2 este o genă supresoare tumorală cunoscută, iar variantele rare ale liniei germinale din SETD2 au fost asociate cu deficite în repararea nepotrivirii ADN-ului în probele de cancer uman.

Descoperiri specifice rasei

Acest studiu a constatat că variantele celulelor germinale CDKN2A sunt semnificativ mai frecvente la ciobănesc german, ceea ce sugerează că aceste variante pot contribui la riscul acestei rase. Gena CDKN2A este o genă supresoare tumorală cunoscută și s-au documentat ștergeri și pierderi frecvente ale numărului de copii la această rasă.

Varianta identificată apare la aproximativ 10% dintre câini dintr-o resursă de celule germinale de 722 de câini și alte canide. Această variantă se află la distanțe diferite în aval și în amonte de regiunile asociate în diferite rase, în raport cu variantele de celule germinale descrise anterior asociate cu osteosarcomul canin.

S-au observat, de asemenea, diferențe semnificative de vârstă și diferențe nesemnificative în supraviețuirea globală (OST) între ciobănesc german, Golden Retriever și Labrador Retriever. Deoarece aceste trei rase au speranțe medii de viață diferite, este dificil de determinat dacă ciobanesc german îmbătrânește mai repede sau dacă predispoziția lor puternică la HSA și tendința lor de a avea OST mai scurtă reduc supraviețuirea medie generală a rasei. Golden Retrievers și Labrador Retrievers au, de asemenea, un risc ridicat de HSA, așa că diferențele de fond genetic și de îmbătrânire pot juca un rol.

Acest studiu subliniază rolul posibil al variantelor genetice și al fundalului în relație cu riscurile pentru sănătate și speranța de viață ale diferitelor rase de câini și oferă astfel informații importante pentru creștere și medicina veterinară.

Rezumat:

Studiul retrospectiv abordează fundalul genetic al hemangiosarcomului splenic primar (HSA) la câini și evidențiază unele limitări. Limitările au inclus incapacitatea de a determina dacă diferite tratamente au avut un efect diferit asupra supraviețuirii pe baza datelor disponibile.

Prelevarea și secvențierea tumorilor pacientului a fost efectuată fără comparație cu țesutul normal, ceea ce a însemnat că nu a fost posibilă o distincție definitivă între linia germinativă și mutațiile somatice. În plus, studiul s-a limitat la un panou de 56 de gene, motiv pentru care potențialele drivere, modificările numărului de copii sau alte variante structurale nu au putut fi evaluate. De asemenea, variantele necodificate nu au fost luate în considerare.

Adnotările rasei utilizate în analize s-au bazat pe informațiile furnizate de proprietarii de animale de companie sau de medicii veterinari și nu au fost confirmate de date genetice. Cu toate acestea, datele publicate indică faptul că, în majoritatea cazurilor, informațiile despre rasă sunt în concordanță cu analizele genetice.

În concluzie, acest studiu contribuie la înțelegerea peisajului genomic al HSA splenic canin primar și identifică posibile legături între fondul genetic, mutațiile somatice și variabilele clinice. Sunt necesare cercetări suplimentare asupra acestor compuși. Lucrările prospective pentru a perfecționa potrivirea peisajelor genomice cu abordările terapeutice țintite adecvate la câini ar putea ajuta la îmbunătățirea rezultatelor atât la câinii cu HSA, cât și la oamenii cu SA.

Un alt articol actual: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Abrevieri

AS angiosarcom
CI interval de încredere
CT tomografie computerizată
HSA hemangiosarcom
MST timp median de supraviețuire
NGS secvențiere de generație următoare
OST timpul de supraviețuire global
WES secvențierea întregului exom