Identification d'altérations génomiques avec des implications cliniques dans les hémangiosarcomes spléniques canins (HSA)

Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London , Kate Megquier a publié l'article suivant le 21 septembre 2023 de votre étude :

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

Cette étude examine les altérations génomiques de l'hémangiosarcome splénique canin (HSA), une forme grave de cancer qui affecte les cellules endothéliales chez le chien et se caractérise par son agressivité et sa courte survie. La recherche vise à développer une compréhension fondamentale du paysage génomique de la HSA afin de développer des stratégies thérapeutiques pour les chiens et de mieux comprendre l'angiosarcome humain, un cancer agressif comparable et rare.

L'étude est basée sur un échantillon de 109 chiens diagnostiqués avec une HSA splénique primaire, tous traités par splénectomie, et dont les tumeurs ont été séquencées via la plateforme de médecine de précision FidoCure®. Le poids, l'âge, la race, les métastases au moment du diagnostic et la survie globale des chiens ont été évalués rétrospectivement.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Principales conclusions:

Mutations courantes :

La recherche a identifié des mutations somatiques communes dans les gènes TP53, NRAS et PIK3CA.

Relation avec la survie :

L'étude a révélé que la survie dans la HSA est associée à la présence de métastases au moment du diagnostic et à des variantes germinales des gènes SETD2 et NOTCH1.

Relation avec l'âge et la race :

L'âge au moment du diagnostic était corrélé aux mutations somatiques du NRAS et à la race. Les chiens plus gros étaient plus sensibles aux mutations somatiques TP53 et PIK3CA, tandis que les chiens plus petits étaient plus susceptibles d'avoir des variantes germinales de SETD2.

Facteurs pronostiques :

Les mutations somatiques et les variantes germinales découvertes ont été associées à des variables cliniques telles que l'âge, la race et la survie globale, et ces altérations génétiques peuvent servir de facteurs pronostiques favorables.

Objectifs:

Développement de stratégies thérapeutiques :

L'un des principaux objectifs est de comprendre le paysage génomique de la HSA afin de contribuer au développement de stratégies thérapeutiques pour les chiens souffrant de ce cancer.

Améliorer la médecine de précision en oncologie vétérinaire : L’étude vise à créer un cadre qui exploite les données génomiques et cliniques pour jeter les bases de la médecine de précision en oncologie vétérinaire.
Implications :

L'étude fournit des informations précieuses sur les altérations génomiques et leur association avec les caractéristiques cliniques de la HSA dans la rate canine. Ces découvertes pourraient aider au développement de stratégies thérapeutiques ciblées pour les chiens atteints de HSA et pourraient faire la lumière sur le paysage génomique de cancers humains similaires, tels que : B. angiosarcomes. En comprenant la relation entre les altérations génomiques et les variables cliniques, cette étude contribue à l'exploration de facteurs pronostiques qui peuvent potentiellement guider les futurs traitements en oncologie vétérinaire.

discussion

Cette étude est la plus grande étude de séquençage ciblée des tumeurs spléniques canines primitives (HSA) à ce jour et identifie des liens potentiels entre les variantes germinales, les mutations somatiques et les caractéristiques des patients telles que l'âge, la taille et l'évolution. Ces données suggèrent que de futures études pourraient être menées pour évaluer de nouvelles stratégies de traitement visant à cibler des vulnérabilités thérapeutiques spécifiques dans la HSA afin d'améliorer les résultats pour les patients.

Survivre

Bien que les données disponibles n'aient pas pu examiner l'effet différentiel de différentes thérapies sur la survie avec les données disponibles, la durée médiane de survie (MST) de 166 jours est cohérente avec les MST historiquement rapportées dans l'HSA splénique, quel que soit le traitement.

Mutations somatiques

Les mutations somatiques courantes dans cette cohorte, notamment TP53, NRAS, PIK3CA et PTEN, étaient présentes à des fréquences similaires à celles des rapports précédents. Nous avons observé des modèles coexistants ou mutuellement exclusifs de certaines mutations somatiques et variantes germinales, suggérant un possible chevauchement des effets en aval. Les mutations dans PIK3CA et PTEN pourraient avoir des conséquences similaires, tandis que les mutations NRAS activent la voie RAS/RAF/MEK/ERK. De plus, des preuves suggèrent que l'inactivation de TP53 peut activer RAF/MEK/ERK indépendamment du RAS.

Dans l’ensemble, les modèles de coexistence/mutualité des mutations somatiques et des variantes germinales suggèrent que des anomalies clés des voies conduisant à la pathogenèse de la maladie peuvent être obtenues par la modification génétique germinale ou somatique de combinaisons de gènes spécifiques. Par conséquent, une vision plus globale des altérations somatiques et germinales pourrait être informative pour déterminer le pronostic global et développer des stratégies de traitement spécifiques au patient.

Charge de mutation

Notre découverte selon laquelle la charge mutationnelle totale est en corrélation avec les mutations somatiques dans TP53 reproduit des travaux publiés précédemment. PIK3CA et PTEN n’ont pas encore été associés à une charge mutationnelle plus élevée.

Fond germinal

En raison de la forte prévalence du cancer au sein de certaines races de chiens, on pense que de nombreuses races ont des variantes germinales délétères établies ou communes qui prédisposent au cancer. Bon nombre des changements germinaux courants observés dans cette étude impliquent la voie RTK-RAS, qui se trouve en amont de la voie MAPK. Nos résultats mettent en évidence le rôle possible du fond germinal dans le développement de la HSA dans différentes races ainsi que dans les résultats. Les variantes de SETD2 et NOTCH1 étaient associées à une OST réduite. SETD2 est un gène suppresseur de tumeur connu, et de rares variantes germinales de SETD2 ont été associées à des déficits dans la réparation des mésappariements d'ADN dans des échantillons de cancer humain.

Découvertes spécifiques à la race

Cette étude a révélé que les variantes de cellules germinales CDKN2A sont significativement plus courantes chez les bergers allemands, ce qui suggère que ces variantes pourraient contribuer au risque de cette race. Le gène CDKN2A est un gène suppresseur de tumeur connu et des délétions et des pertes fréquentes du nombre de copies ont été documentées dans cette race.

La variante identifiée apparaît chez environ 10 % des chiens dans une ressource de cellules germinales de 722 chiens et autres canidés. Cette variante se situe à différentes distances en aval et en amont des régions associées dans différentes races, par rapport aux variantes de cellules germinales précédemment décrites associées à l'ostéosarcome canin.

Des différences significatives d’âge et des différences non significatives de survie globale (OST) ont également été observées entre les bergers allemands, les Golden Retrievers et les Labrador Retrievers. Étant donné que ces trois races ont des espérances de vie moyennes différentes, il est difficile de déterminer si les bergers allemands vieillissent plus rapidement ou si leur forte prédisposition à la HSA et leur tendance à avoir une OST plus courte réduisent la survie moyenne globale de la race. Les Golden Retrievers et les Labrador Retrievers présentent également un risque élevé de HSA, de sorte que les différences de patrimoine génétique et de vieillissement peuvent jouer un rôle.

Cette étude met l'accent sur le rôle possible des variantes et des antécédents génétiques par rapport aux risques pour la santé et à l'espérance de vie des différentes races de chiens et fournit ainsi des informations importantes pour l'élevage et la médecine vétérinaire.

Résumé:

L'étude rétrospective aborde le fond génétique de l'hémangiosarcome splénique primitif (HSA) chez le chien et met en évidence certaines limites. Les limites comprenaient l'incapacité de déterminer si différents traitements avaient un effet différent sur la survie sur la base des données disponibles.

L’échantillonnage et le séquençage des tumeurs des patients ont été effectués sans comparaison avec les tissus normaux, ce qui signifie qu’une distinction définitive entre les mutations germinales et somatiques n’a pas été possible. De plus, l’étude était limitée à un panel de 56 gènes, c’est pourquoi les facteurs potentiels, les changements du nombre de copies ou d’autres variantes structurelles n’ont pas pu être évalués. Les variantes non codantes n’ont pas non plus été prises en compte.

Les annotations de race utilisées dans les analyses étaient basées sur les informations fournies par les propriétaires d'animaux ou les vétérinaires et n'étaient pas confirmées par des données génétiques. Néanmoins, les données publiées indiquent que, dans la plupart des cas, les informations raciales concordent avec les analyses génétiques.

En conclusion, cette étude contribue à la compréhension du paysage génomique de la HSA splénique primaire canine et identifie des liens possibles entre le fond génétique, les mutations somatiques et les variables cliniques. Des recherches plus approfondies sur ces composés sont nécessaires. Des travaux prospectifs visant à affiner la correspondance des paysages génomiques avec des approches thérapeutiques ciblées appropriées chez les chiens pourraient contribuer à améliorer les résultats chez les chiens atteints de HSA et chez les humains atteints de SA.

Un autre article actuel : https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Abréviations

AS angiosarcome
Intervalle de confiance IC
CT tomodensitométrie
HSA hémangiosarcome
MST temps de survie médian
NGS séquençage de nouvelle génération
OST temps de survie global
WES séquençage de l'exome entier