Identyfikacja zmian genomicznych mających implikacje kliniczne w naczyniakach krwionośnych śledziony psów (HSA)

Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London , Kate Megquier opublikowały 21 września następujący artykuł: 2023 Twojego badania:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

W tym badaniu zbadano zmiany genomiczne w naczyniakomięsaku śledziony psów (HSA), ciężkiej postaci raka atakującego komórki śródbłonka u psów i charakteryzującego się agresywnością i krótkim czasem przeżycia. Celem badań jest pogłębienie wiedzy na temat krajobrazu genomowego HSA, aby opracować strategie terapeutyczne dla psów i uzyskać wgląd w ludzkie mięsaki naczynioruchowe, porównywalny i rzadki agresywny nowotwór.

Badanie przeprowadzono na próbie 109 psów, u których zdiagnozowano pierwotne HSA śledziony, u wszystkich leczonych metodą splenektomii i których guzy poddano sekwencjonowaniu za pośrednictwem platformy medycyny precyzyjnej FidoCure®. Retrospektywnie oceniano masę ciała, wiek, rasę, przerzuty w chwili rozpoznania i całkowite przeżycie psów.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Kluczowe wnioski:

Typowe mutacje:

W badaniach zidentyfikowano powszechne mutacje somatyczne w genach TP53, NRAS i PIK3CA.

Związek z przetrwaniem:

Badanie wykazało, że przeżycie w HSA jest powiązane z obecnością przerzutów w momencie rozpoznania oraz z wariantami linii zarodkowych w genach SETD2 i NOTCH1.

Zależność od wieku i rasy:

Wiek w chwili rozpoznania korelował z mutacjami somatycznymi NRAS i rasą. Większe psy były bardziej podatne na mutacje somatyczne TP53 i PIK3CA, podczas gdy mniejsze psy częściej miały warianty SETD2 w linii zarodkowej.

Czynniki prognostyczne:

Odkryte mutacje somatyczne i warianty linii zarodkowej powiązano ze zmiennymi klinicznymi, takimi jak wiek, rasa i przeżycie całkowite, a te zmiany genetyczne mogą służyć jako korzystne czynniki prognostyczne.

Cele:

Opracowanie strategii terapeutycznych:

Głównym celem jest zrozumienie krajobrazu genomowego HSA, aby pomóc w opracowaniu strategii terapeutycznych dla psów cierpiących na ten nowotwór.

Udoskonalanie medycyny precyzyjnej w onkologii weterynaryjnej: badanie ma na celu stworzenie ram wykorzystujących dane genomiczne i kliniczne w celu zapewnienia podstaw medycyny precyzyjnej w onkologii weterynaryjnej.
Implikacje:

Badanie dostarcza cennych informacji na temat zmian genomicznych i ich związku z cechami klinicznymi HSA w śledzionie psów. Odkrycia te mogą pomóc w opracowaniu ukierunkowanych strategii terapeutycznych dla psów z HSA i rzucić światło na krajobraz genomiczny podobnych nowotworów u ludzi, takich jak: B. mięsaki naczynioruchowe. Dzięki zrozumieniu związku między zmianami genomicznymi a zmiennymi klinicznymi badanie to przyczynia się do badania czynników prognostycznych, które mogą potencjalnie wyznaczać kierunki przyszłych metod leczenia w onkologii weterynaryjnej.

dyskusja

Badanie to jest największym jak dotąd ukierunkowanym badaniem sekwencjonowania pierwotnych nowotworów śledziony psów (HSA) i identyfikuje potencjalne powiązania między wariantami linii zarodkowej, mutacjami somatycznymi i cechami pacjenta, takimi jak wiek, wielkość i rokowanie. Dane te sugerują, że można przeprowadzić przyszłe badania w celu oceny nowych strategii leczenia ukierunkowanych na konkretne słabe punkty terapeutyczne w HSA, aby poprawić wyniki pacjentów.

Przetrwać

Chociaż na podstawie dostępnych danych nie można było zbadać różnych terapii pod kątem ich zróżnicowanego wpływu na przeżycie, mediana czasu przeżycia (MST) wynosząca 166 dni jest zgodna z MST historycznie zgłaszanymi w HSA śledziony, niezależnie od leczenia.

Mutacje somatyczne

Typowe mutacje somatyczne w tej kohorcie, w tym TP53, NRAS, PIK3CA i PTEN, występowały z podobną częstotliwością jak w poprzednich raportach. Zaobserwowaliśmy współistniejące lub wzajemnie wykluczające się wzorce niektórych mutacji somatycznych i wariantów linii zarodkowych, co sugeruje możliwe nakładanie się dalszych skutków. Mutacje w PIK3CA i PTEN mogą mieć podobne konsekwencje, podczas gdy mutacje NRAS aktywują szlak RAS/RAF/MEK/ERK. Co więcej, dowody sugerują, że powalenie TP53 może aktywować RAF/MEK/ERK niezależnie od RAS.

Ogólnie rzecz biorąc, wzorce współistnienia/wzajemności zarówno mutacji somatycznych, jak i wariantów linii zarodkowej sugerują, że nieprawidłowości kluczowych szlaków napędzających patogenezę choroby można osiągnąć poprzez genetyczną modyfikację linii zarodkowej lub somatycznej określonych kombinacji genów. Dlatego też bardziej globalne spojrzenie na zmiany somatyczne i zarodkowe mogłoby być przydatne do określenia ogólnego rokowania i opracowania strategii leczenia dostosowanych do konkretnego pacjenta.

Obciążenie mutacją

Nasze odkrycie, że całkowite obciążenie mutacyjne koreluje z mutacjami somatycznymi w TP53, odzwierciedla poprzednie opublikowane prace. PIK3CA i PTEN nie zostały jeszcze powiązane z większym obciążeniem mutacyjnym.

Tło linii zarodkowej

Ze względu na wysoką częstość występowania nowotworów u określonych ras psów, uważa się, że u wielu ras wykształciły się lub są powszechne szkodliwe warianty linii zarodkowych, które predysponują do raka. Wiele typowych zmian w linii zarodkowej stwierdzonych w tym badaniu obejmuje szlak RTK-RAS, który znajduje się powyżej szlaku MAPK. Nasze wyniki podkreślają możliwą rolę pochodzenia linii zarodkowej w rozwoju HSA u różnych ras, a także w wynikach. Warianty w SETD2 i NOTCH1 były powiązane ze zmniejszonym OST. SETD2 jest znanym genem supresorowym nowotworu, a rzadkie warianty linii zarodkowej w SETD2 powiązano z deficytami w naprawie niedopasowań DNA w próbkach ludzkiego raka.

Znaleziska specyficzne dla rasy

Badanie to wykazało, że warianty CDKN2A komórek rozrodczych występują znacznie częściej u owczarków niemieckich, co sugeruje, że warianty te mogą zwiększać ryzyko u tej rasy. Gen CDKN2A jest znanym genem supresorowym nowotworu i u tej rasy udokumentowano częste delecje i straty liczby kopii.

Zidentyfikowany wariant występuje u około 10% psów w zasobach komórek zarodkowych 722 psów i innych psowatych. Wariant ten znajduje się w różnych odległościach poniżej i powyżej powiązanych regionów u różnych ras, w porównaniu z wcześniej opisanymi wariantami komórek zarodkowych związanymi z kostniakomięsakiem psów.

Zaobserwowano także istotne różnice w wieku i nieistotne różnice w przeżyciu całkowitym (OST) pomiędzy owczarkami niemieckimi, golden retrieverami i labradorami. Ponieważ te trzy rasy mają różną średnią długość życia, trudno jest określić, czy owczarki niemieckie starzeją się szybciej, czy też ich silna predyspozycja do HSA i tendencja do krótszego OST zmniejszają ogólną średnią przeżywalność rasy. Golden Retriever i Labrador Retriever również są narażone na wysokie ryzyko HSA, więc różnice w pochodzeniu genetycznym i starzeniu się mogą odgrywać rolę.

Badanie to podkreśla możliwą rolę wariantów genetycznych i tła w odniesieniu do zagrożeń dla zdrowia i oczekiwanej długości życia różnych ras psów, a tym samym dostarcza ważnych informacji dla hodowli i weterynarii.

Streszczenie:

Retrospektywne badanie dotyczy podłoża genetycznego pierwotnego naczyniakomięsaka śledziony (HSA) u psów i podkreśla pewne ograniczenia. Ograniczenia obejmowały brak możliwości określenia, na podstawie dostępnych danych, czy różne metody leczenia miały różny wpływ na przeżycie.

Pobieranie próbek i sekwencjonowanie nowotworów pacjentów przeprowadzono bez porównania z prawidłową tkanką, co oznaczało, że ostateczne rozróżnienie między mutacjami linii zarodkowej i somatycznej nie było możliwe. Ponadto badanie ograniczono do panelu 56 genów, dlatego nie można było ocenić potencjalnych czynników stymulujących, zmian liczby kopii ani innych wariantów strukturalnych. Nie uwzględniono także wariantów niekodujących.

Adnotacje rasowe wykorzystane w analizach opierały się na informacjach uzyskanych od właścicieli zwierząt domowych lub lekarzy weterynarii i nie zostały potwierdzone danymi genetycznymi. Niemniej jednak opublikowane dane wskazują, że w większości przypadków informacje o rasie są zgodne z analizami genetycznymi.

Podsumowując, badanie to przyczynia się do zrozumienia krajobrazu genomowego pierwotnego HSA śledziony psów i identyfikuje możliwe powiązania między podłożem genetycznym, mutacjami somatycznymi i zmiennymi klinicznymi. Konieczne są dalsze badania nad tymi związkami. Przyszłe prace mające na celu udoskonalenie dopasowania krajobrazów genomowych do odpowiednich ukierunkowanych podejść terapeutycznych u psów mogą pomóc w poprawie wyników zarówno u psów z HSA, jak i u ludzi z AS.

Kolejny aktualny artykuł: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Skróty

AS angiosarcoma
CI przedział ufności
CT tomografia komputerowa
HSA hemangiosarcoma
MST mediana czasu przeżycia
NGS sekwencjonowanie nowej generacji
OST całkowity czas przeżycia
WES sekwencjonowanie całego egzomu