Identificación de alteraciones genómicas con implicaciones clínicas en hemangiosarcomas esplénicos caninos (HSA)
Timothy Estabrooks , Anastasia Gurinovich , Jodie Pietruska , Benjamin Lewis , Garrett Harvey , Gerald Post , Lindsay Lambert , Aubrey Miller , Lucas Rodrigues , Michelle E. White , Christina Lopes , Cheryl A. London y Kate Megquier publicaron el siguiente artículo el 21 de septiembre. 2023 de tu estudio:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925
Este estudio examina las alteraciones genómicas en el hemangiosarcoma esplénico canino (HSA), una forma grave de cáncer que afecta a las células endoteliales en perros y se caracteriza por su agresividad y corta supervivencia. La investigación tiene como objetivo desarrollar una comprensión fundamental del panorama genómico de HSA para desarrollar estrategias terapéuticas para perros y obtener información sobre el angiosarcoma humano, un cáncer agresivo comparable y poco común.
El estudio se basa en una muestra de 109 perros diagnosticados con HSA esplénica primaria, todos tratados mediante esplenectomía y cuyos tumores fueron secuenciados a través de la plataforma de medicina de precisión FidoCure®. Se evaluaron retrospectivamente el peso, la edad, la raza, las metástasis en el momento del diagnóstico y la supervivencia general de los perros.
(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma
Resultados clave:
Mutaciones comunes:
La investigación identificó mutaciones somáticas comunes en los genes TP53, NRAS y PIK3CA.
Relación con la supervivencia:
El estudio encontró que la supervivencia en HSA se asocia con la presencia de metástasis en el momento del diagnóstico y con variantes de la línea germinal en los genes SETD2 y NOTCH1.
Relación con la edad y la raza:
La edad en el momento del diagnóstico se correlacionó con las mutaciones somáticas de NRAS y la raza. Los perros más grandes eran más susceptibles a las mutaciones somáticas de TP53 y PIK3CA, mientras que los perros más pequeños tenían más probabilidades de tener variantes de la línea germinal de SETD2.
Factores pronósticos:
Las mutaciones somáticas y variantes de la línea germinal descubiertas se han asociado con variables clínicas como la edad, la raza y la supervivencia general, y estas alteraciones genéticas pueden servir como factores de pronóstico favorable.
Objetivos:
Desarrollo de estrategias terapéuticas:
Un objetivo principal es comprender el panorama genómico de HSA para ayudar en el desarrollo de estrategias terapéuticas para perros que padecen este cáncer.
Mejorar la medicina de precisión en oncología veterinaria: el estudio tiene como objetivo crear un marco que aproveche los datos clínicos y genómicos para proporcionar una base para la medicina de precisión en oncología veterinaria.
Trascendencia:
El estudio proporciona información valiosa sobre las alteraciones genómicas y su asociación con las características clínicas de HSA en el bazo canino. Estos hallazgos podrían ayudar en el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas para perros con HSA y podrían arrojar luz sobre el panorama genómico de cánceres humanos similares, como: B. angiosarcomas. Al comprender la relación entre las alteraciones genómicas y las variables clínicas, este estudio contribuye a la exploración de factores pronósticos que potencialmente pueden guiar tratamientos futuros en oncología veterinaria.
discusión
Este estudio es el estudio de secuenciación dirigida más grande de tumores esplénicos caninos primarios (HSA) hasta la fecha e identifica vínculos potenciales entre variantes de la línea germinal, mutaciones somáticas y características del paciente como edad, tamaño y resultado. Estos datos sugieren que se podrían realizar estudios futuros para evaluar nuevas estrategias de tratamiento dirigidas a vulnerabilidades terapéuticas específicas en HSA para mejorar los resultados de los pacientes.
Sobrevivir
Aunque no se pudo examinar el efecto diferencial de diferentes terapias sobre la supervivencia con los datos disponibles, la mediana del tiempo de supervivencia (MST) de 166 días es consistente con los MST informados históricamente en HSA esplénica, independientemente del tratamiento.
Mutaciones somáticas
Las mutaciones somáticas comunes en esta cohorte, incluidas TP53, NRAS, PIK3CA y PTEN, estuvieron presentes con frecuencias similares a informes anteriores. Observamos patrones coexistentes o mutuamente excluyentes de ciertas mutaciones somáticas y variantes de la línea germinal, lo que sugiere una posible superposición en los efectos posteriores. Las mutaciones en PIK3CA y PTEN podrían tener consecuencias similares, mientras que las mutaciones en NRAS activan la vía RAS/RAF/MEK/ERK. Además, la evidencia sugiere que la caída de TP53 puede activar RAF/MEK/ERK independientemente de RAS.
En general, los patrones de coexistencia/mutualidad tanto de mutaciones somáticas como de variantes de la línea germinal sugieren que las anomalías de las vías clave que impulsan la patogénesis de la enfermedad se pueden lograr mediante la modificación genética somática o de la línea germinal de combinaciones de genes específicos. Por lo tanto, una visión más global de las alteraciones somáticas y de la línea germinal podría ser informativa para determinar el pronóstico general y desarrollar estrategias de tratamiento específicas para cada paciente.
Carga de mutación
Nuestro hallazgo de que la carga mutacional total se correlaciona con mutaciones somáticas en TP53 replica trabajos publicados anteriormente. PIK3CA y PTEN aún no se han asociado con una mayor carga mutacional.
Fondo de la línea germinal
Debido a la alta prevalencia de cáncer en razas de perros específicas, se cree que muchas razas tienen variantes de la línea germinal nocivas establecidas o comunes que predisponen al cáncer. Muchos de los cambios comunes de la línea germinal encontrados en este estudio involucran la vía RTK-RAS, que está aguas arriba de la vía MAPK. Nuestros resultados resaltan el posible papel de los antecedentes de la línea germinal en el desarrollo de HSA en diferentes razas, así como en el resultado. Las variantes en SETD2 y NOTCH1 se asociaron con una OST reducida. SETD2 es un gen supresor de tumores conocido, y variantes raras de la línea germinal en SETD2 se han asociado con déficits en la reparación de errores de coincidencia del ADN en muestras de cáncer humano.
Hallazgos específicos de la raza
Este estudio encontró que las variantes de células germinales CDKN2A son significativamente más comunes en los pastores alemanes, lo que sugiere que estas variantes pueden contribuir al riesgo de esta raza. El gen CDKN2A es un gen supresor de tumores conocido y en esta raza se han documentado frecuentes eliminaciones y pérdidas del número de copias.
La variante identificada ocurre en aproximadamente el 10% de los perros en un recurso de células germinales de 722 perros y otros cánidos. Esta variante se encuentra a diferentes distancias aguas abajo y aguas arriba de las regiones asociadas en diferentes razas, en relación con las variantes de células germinales previamente descritas asociadas con el osteosarcoma canino.
También se observaron diferencias significativas en la edad y diferencias no significativas en la supervivencia general (OST) entre los pastores alemanes, los golden retrievers y los labradores. Debido a que estas tres razas tienen diferentes expectativas de vida promedio, es difícil determinar si los pastores alemanes envejecen más rápidamente o si su fuerte predisposición a HSA y su tendencia a tener OST más cortos reducen la supervivencia promedio general de la raza. Los Golden Retrievers y Labrador Retrievers también tienen un alto riesgo de HSA, por lo que las diferencias en los antecedentes genéticos y el envejecimiento pueden influir.
Este estudio enfatiza el posible papel de las variantes y antecedentes genéticos en relación con los riesgos para la salud y la esperanza de vida de diferentes razas de perros y, por lo tanto, proporciona información importante para la cría y la medicina veterinaria.
Resumen:
El estudio retrospectivo aborda los antecedentes genéticos del hemangiosarcoma esplénico primario (HSA) en perros y destaca algunas limitaciones. Las limitaciones incluyeron la incapacidad de determinar si diferentes tratamientos tuvieron un efecto diferente sobre la supervivencia según los datos disponibles.
El muestreo y la secuenciación de los tumores de los pacientes se llevaron a cabo sin compararlos con el tejido normal, por lo que no fue posible una distinción definitiva entre mutaciones germinales y somáticas. Además, el estudio se limitó a un panel de 56 genes, por lo que no se pudieron evaluar posibles impulsores, cambios en el número de copias u otras variantes estructurales. Tampoco se tuvieron en cuenta las variantes no codificantes.
Las anotaciones de raza utilizadas en los análisis se basaron en información proporcionada por dueños de mascotas o veterinarios y no fueron confirmadas por datos genéticos. Sin embargo, los datos publicados indican que en la mayoría de los casos la información racial coincide con los análisis genéticos.
En conclusión, este estudio contribuye a la comprensión del panorama genómico de la HSA esplénica canina primaria e identifica posibles vínculos entre los antecedentes genéticos, las mutaciones somáticas y las variables clínicas. Es necesaria más investigación sobre estos compuestos. El trabajo prospectivo para perfeccionar la combinación de paisajes genómicos con enfoques terapéuticos específicos apropiados en perros podría ayudar a mejorar los resultados tanto en perros con HSA como en humanos con AS.
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Abreviaturas
AS angiosarcoma
IC intervalo de confianza
TC tomografía computarizada
HSA hemangiosarcoma
MST tiempo medio de supervivencia
NGS secuenciación de próxima generación
OST tiempo de supervivencia general
WES secuenciación del exoma completo