Identifikacija promjena genoma s kliničkim implikacijama kod psećih hemangiosarkoma slezene (HSA)

Timothy Estabrooks, Anastasija Gurinovič, Jodie Pietruska, Benjamin Lewis, Garrett Harvey, Gerald Post, Lindsay Lambert, Aubrey Miller, Lucas Rodrigues, Michelle E. White, Christina Lopes, Cheryl A. London, Kate Megquier Objavili su sljedeći članak o svojoj studiji 21. rujna 2023.:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/vco.12925

Ova studija istražuje genomske promjene u hemangiosarkomu slezene kod pasa (HSA), teškom obliku raka koji zahvaća endotelne stanice kod pasa, a karakterizira ga agresivnost i kratko vrijeme preživljavanja. Cilj istraživanja je razviti temeljno razumijevanje genomskog krajolika HSA kako bi se razvile terapijske strategije za pse i stekao uvid u ljudski angiosarkom, usporediv i rijedak agresivni rak.

Studija se temelji na uzorku od 109 pasa kojima je dijagnosticiran primarni hematopoetski sarkom slezene (HSA), a svi su podvrgnuti splenektomiji i čiji su tumori sekvencirani pomoću FidoCure® Precision Medicine Platform. Retrospektivno su procijenjeni težina, dob, pasmina, metastaze u trenutku dijagnoze i ukupno preživljenje pasa.

(C) https://www.cliniciansbrief.com/article/canine-hemangiosarcoma

Ključni nalazi:

Uobičajene mutacije:

Istraživanje je identificiralo uobičajene somatske mutacije u genima TP53, NRAS i PIK3CA.

Veza s preživljavanjem:

Studija je otkrila da je preživljavanje kod HSA povezano s prisutnošću metastaza prilikom dijagnoze i s varijantama zametne linije u genima SETD2 i NOTCH1.

Odnos s dobi i rasom:

Dob pri dijagnozi korelirala je sa somatskim mutacijama NRAS gena i pasminom. Veći psi bili su podložniji somatskim mutacijama TP53 i PIK3CA gena, dok su germinativne varijante SETD2 gena bile češće kod manjih pasa.

Prognostički faktori:

Otkrivene somatske mutacije i varijante germinativne linije povezane su s kliničkim varijablama poput dobi, rase i ukupnog preživljenja, a te genetske promjene mogle bi poslužiti kao povoljni prognostički čimbenici.

Ciljevi:

Razvoj terapijskih strategija:

Ključni cilj je razumjeti genomski krajolik HSA kako bi se podržao razvoj terapijskih strategija za pse koji pate od ovog raka.

Poboljšanje precizne medicine u veterinarskoj onkologiji: Cilj studije je stvoriti okvir koji koristi genomske i kliničke podatke kako bi se osigurala osnova za preciznu medicinu u veterinarskoj onkologiji.
Implikacije:

Ova studija pruža vrijedne uvide u genomske promjene i njihov odnos s kliničkim značajkama HSA u pseće slezene. Ovi nalazi mogli bi pomoći u razvoju ciljanih strategija liječenja pasa s HSA i mogli bi rasvijetliti genomski krajolik sličnih karcinoma kod ljudi, poput angiosarkoma. Razumijevanjem odnosa između genomskih promjena i kliničkih varijabli, ova studija doprinosi istraživanju prognostičkih čimbenika koji mogu voditi buduće tretmane u veterinarskoj onkologiji.

rasprava

Ova studija je do danas najveća ciljana studija sekvenciranja primarnih tumora slezene kod pasa (HSA) i identificira potencijalne veze između varijanti zametne linije, somatskih mutacija i karakteristika pacijenata poput dobi, veličine i ishoda. Ovi podaci sugeriraju da bi se buduće studije mogle provesti kako bi se procijenile nove strategije liječenja usmjerene na rješavanje specifičnih terapijskih nedostataka u HSA radi poboljšanja ishoda pacijenata.

Preživjeti

Iako dostupni podaci nisu dopuštali diferencijalni učinak različitih terapija na preživljavanje, srednje vrijeme preživljavanja (MST) od 166 dana u skladu je s MST-ovima povijesno zabilježenim kod splenične HSA, bez obzira na liječenje.

Somatske mutacije

Uobičajene somatske mutacije u ovoj kohorti, uključujući TP53, NRAS, PIK3CA i PTEN, bile su prisutne u sličnim učestalostima kao one zabilježene u prethodnim studijama. Uočili smo koegzistirajuće ili međusobno isključive obrasce određenih somatskih mutacija i varijanti zametne linije, što sugerira potencijalno preklapanje u nizvodnim učincima. Mutacije u PIK3CA i PTEN mogu imati slične posljedice, dok mutacije NRAS aktiviraju RAS/RAF/MEK/ERK put. Nadalje, dokazi upućuju na to da smanjenje eksprimiranja TP53 može aktivirati RAF/MEK/ERK neovisno o RAS-u.

Sveukupno, obrasci koegzistencije/reciprociteta somatskih mutacija i varijanti germinativne linije sugeriraju da se ključne abnormalnosti putova koje pokreću patogenezu bolesti mogu postići putem germinativnih ili somatski genetskih promjena specifičnih kombinacija gena. Stoga bi globalniji pogled na somatske i germinativne promjene mogao biti informativan za određivanje ukupne prognoze i razvoj strategija liječenja specifičnih za pacijenta.

opterećenje mutacijama

Naš nalaz da ukupni mutacijski teret korelira sa somatskim mutacijama u TP53 ponavlja prethodno objavljene radove. PIK3CA i PTEN nisu prethodno bili povezani s većim mutacijskim teretom.

Pozadina zametne linije

Zbog visoke prevalencije raka unutar određenih pasmina pasa, pretpostavlja se da mnoge pasmine imaju uspostavljene ili uobičajene štetne varijante zametne linije koje predisponiraju za rak. Mnoge uobičajene promjene zametne linije pronađene u ovoj studiji uključuju RTK-RAS put, koji se nalazi uzvodno od MAPK puta. Naši nalazi naglašavaju potencijalnu ulogu pozadine zametne linije u razvoju i ishodu HSA kod različitih pasmina. Varijante u SETD2 i NOTCH1 bile su povezane sa smanjenim OST-om. SETD2 je poznati gen za supresiju tumora, a rijetke varijante zametne linije u SETD2 povezane su s nedostacima u popravku neusklađenosti DNA u uzorcima ljudskog raka.

Nalazi specifični za rasu

Ova je studija otkrila da su varijante CDKN2A gena zametnih stanica značajno češće kod njemačkih ovčara, što sugerira da te varijante mogu doprinijeti riziku pasmine. Gen CDKN2A poznati je gen za supresiju tumora, a delecije i gubitak broja kopija često su dokumentirani kod ove pasmine.

Identificirana varijanta javlja se u približno 10 % stanica u resursu zametnih stanica od 722 psa i drugih kanida. Ova varijanta se nalazi na različitim udaljenostima nizvodno i uzvodno od prethodno opisanih varijanti zametnih stanica povezanih s osteosarkomom pasa u različitim pasminama.

Značajne razlike u dobi i neznačajne razlike u ukupnom preživljavanju (OST) također su uočene između njemačkih ovčara, zlatnih retrivera i labradora retrivera. Budući da ove tri pasmine imaju različit prosječni životni vijek, teško je utvrditi stare li njemački ovčari brže ili njihova jaka predispozicija za HSA i njihova sklonost kraćem OST-u smanjuju ukupno prosječno preživljavanje pasmine. Zlatni retriveri i labradori retriveri također imaju visok rizik od HSA, pa razlike u genetskoj pozadini i starenju mogu igrati ulogu.

Ova studija ističe potencijalnu ulogu genetskih varijanti i porijekla u odnosu na zdravstvene rizike i očekivano trajanje života različitih pasmina pasa, pružajući tako važne informacije za uzgoj i veterinarsku medicinu.

Sažetak:

Ova retrospektivna studija istražuje genetsku pozadinu primarnog hemangiosarkoma slezene (HSA) kod pasa i otkriva neka ograničenja. Ta ograničenja uključuju nemogućnost utvrđivanja imaju li različiti tretmani različit učinak na preživljavanje zbog dostupnih podataka.

Pacijentovi tumori su uzorkovani i sekvencirani bez usporedbe s normalnim tkivom, što je onemogućilo definitivnu razliku između mutacija zametne linije i somatskih mutacija. Nadalje, analiza je bila ograničena na panel od 56 gena, što je spriječilo procjenu potencijalnih pokretača, varijacija broja kopija ili drugih strukturnih varijanti. Nekodirajuće varijante također nisu uzete u obzir.

Oznake pasmine korištene u analizama temeljile su se na informacijama koje su dali vlasnici kućnih ljubimaca ili veterinari i nisu bile potvrđene genetskim podacima. Ipak, objavljeni podaci pokazuju da se informacije o pasmini u većini slučajeva podudaraju s genetskim analizama.

Zaključno, ova studija doprinosi razumijevanju genomskog krajolika primarne splenične HSA kod pasa i identificira potencijalne veze između genetske pozadine, somatskih mutacija i kliničkih varijabli. Potrebna su daljnja istraživanja tih veza. Prospektivne studije za poboljšanje podudarnosti između genomskih krajolika i odgovarajućih ciljanih terapija kod pasa mogle bi pomoći u poboljšanju ishoda i kod pasa s HSA i kod ljudi s AS-om.

Još jedan nedavni članak: https://tierarzt-karlsruhe-durlach.de/srma-beim-hund/

Kratice

AS angiosarkom
Interval pouzdanosti CI-ja
CT kompjuterizirana tomografija
HSA hemangiosarkom
Srednje vrijeme preživljavanja MST-a
NGS sekvenciranje sljedeće generacije
Ukupno vrijeme preživljavanja nakon OST-a
Sekvenciranje cijelog egzoma WES-a